استافیلوکوک مقاوم به وانکومایسین

طبقه‌بندی مطلب

متن

استافیلوکوک مقاوم به متی سیلین  از سال 1961 شناخته شده است . موارد مقاومت پس از آن، در سطح جهانی در کشورهای آمریکا ، فرانسه ، کره ، آفریقای جنوبی و برزیل دیده شد  . افزایش مصرف وانکومایسین که اثر ضعیف کشندگی با مکانیسم اثر روی دیواره سلول دارد منجر به افزایش موارد مقاوم شده و در سال 1997 اولین بار مواردی از استافیلوکوک در جهان گزارش شد که وانکومایسین روی آن اثر درمانی نداشت.
نتایج بدست آمده در مطالعات انجام شده در کشورما نیزنشان میدهد که شیوع MRSA  افزایش یافته است . در مطالعه ای در سال 1384 در 70 مورد سویه جداشدده از استافیلوکوک ،در    35 مورد مقاومت به متی سیلین دیده شد که با بررسی وجود ژن mec-A در کروموزوم استافیلوکوک با روش PCR بدست آمده است .در مطالعه ای که در سال 1390در بیمارستان سینا روی نمونه  استاقیلوکوک اورئوس بیماران بستری انجام شده بود نشان داده شد 50% استافیلوکوک ها مقاوم به متی سیلین بودندو در این مطالعه توصیه شده بود از اگزاسیلین بعنوان درمان امپایریک در بیماران مشکوک به عفونت استافیلوکوک استفاده نشود. دو نوع مقاومت به وانکومایسین در این بحث توضیح داده میشود1- افزایش MIC نسبت به وانکومایسین بیش از 8 میلی گرم در میلی لیتر 2-هتروVRSA که در حالت معمول حساس است ولی با افزایش جمعیت استافیلوکوک مقاومت به آن ظاهر میگردد.
سنتز پپتیدوگلیکان دیواره سلولی:
بتالاکتام و گلیکوپپتید ها (تئی کوپانین و وانکومایسین ) با جلوگیری از سنتز دیواره سلول عمل میکنند.چون داخل سلول هیپراسمولار است وجود دیواره سلولی برای حفظ مقاومت ضروری است . دو آنزیم در مامبران سلولی موجود است که شامل گلیکوترانسفراز (قسمت امینومولکول مورین(شکر) را متصل میکند و  مونومر مورین را تبدیل به پپتیدوگلیکان میکنند)و ترانس پپتیدازاست که همان PBP است و دو گروه پپتیدوگلیکان را به هم وصل میکند به این ترتیب که  انتهای یک آلانین به سر پنتاگلایسین از لایه قبلی پپتیدوگلیکان متصل میشود. در فرآیند تولید پپتیدوگلیکان، در نهایت 20% از اتصالات دی الانین پروسه نشده باقی میماند. آنتی بیوتیک های گروه بتالاکتام به PBP اتصال یافته و مانع اتصال گلیکوپپتیدها میشوندولی در MRSA نوع خاصی از PBP به نام PBP2A یا PBP2’ قدرت چسبندگی کمی با بتالاکتام ها داردو منجر به ایجاد مقاومت میگردد. تولید مولکول پنی سلین بایندینگ پروتیین تحت تاثیر ژن mecA است
Glycopeptide inhibition of transpeptidation and nascent peptidoglycan synthesis
بر خلاف بتالاکتام ها ، گلیکوپپتیدها به مونومرهای مورین باقی مانده در سطح سلول اتصال مییابد . دو هدف اتصالی در سلولهای استافیلوکوک اورئوس وجود دارد:1- باقی مانده های دی آلانین دی آلانین در لایه های کامل شده پپتیدو گلیکانها در لایه های پپتیدوگلیکان ساخته شده و 2- مونومرهای مورین در مامبران سیتوپلاسمی که بعنوان سوبسترای گلیکوترانسفراز عمل میکند. چسبیدن گلیکوپپتید به هدف قبلی جلوی تولید پپتیدو گلیکا ن را نمیگیرد ولی اجازه Cross bridgingرا که توسط PBP انجام میشود میگیرد. به همین دلیل وانکومایسین با بتالاکتام ها اثر افزاینده دارد. در صورت اتصال پپتیدوگلیکان ها به مورین مونومردر دیواره سلولی سنتز پپتیدوگلیکان کاملا جلوگیری میشودو سلول نمیتواند تقسیم بشود.   مولکولهای گلیگوپپتید  برای رسیدن به دیواره سلول ومنومرها باید از بیست لایه سلولی گذر کند و بخصوص اگر مقدارداروی موجود درمحل کم  یا تعداد استافیلوکوک ها زیاد باشد فرصت برای  رسیدن به لابه تحتانی وجود ندارد.بنابراین کم کردن تعداد ارگانسم ها مانند تخلیه آبسه در اثردارو موثر است  
ضخامت دیواره سلول ، علت مهم مقاومت به متی سیلین :
این مکانیسم اولین باربا شناسایی Mu50 شناخته شد.transmission electron microscopy از این نوع استافیلوکوک حاکی از تولید مقدار زیادی پپتیدوگلیگان توسط استافیلوکوک بود.در این باکتری تعداد مونومرهای مورین زیاد و 30 تا 40 لایه پپتیدوگلیگان وجود داردو مولکولهای وانکومایسین قبل از رسیدن به سیتوپلاسم گرفته میشوند. بنابراین مقدار بیشتری وانکومایسین برای اتصال به مونومرها که تعدادشان زیاد شده است لازم است این روش affinity trapping نام دارد.در مکانیسم دیگر لایه های خارجی پپتیدوگلیگان ضخیم توسط مولکولهای وانکومایسین تخریب میشوند و این امر جلوی نفوذ بیشتر وانکومایسین رابه غشاهای زیرین میگیرد و به آن clogging mechanismگوییم. ضخیم شدن دیواره سلول تحت دو مکانیسم است یکی افزایش تولید پپتیدوگلیکان و دیگری کاهش turn overآن توسط peptidoglycan hydrolysis enzymes در mu50   گلوتامات داخل سلولی تحت آنزیم گلوتامات 6 فسفات سنتتاز کم میشود.این امر باعث افزایش میزان مورین غیرآمیده میشودو نتیجه آن کم شدن اثر Cross bridging از PBP میشود این باکتری MU نام دارد. بنابراین یک سلول MU50 میتواند سه تا شش برابرمولکول وانکومایسین را برداشت کند.مکانیسم دیگر کم شدن میزان cross linkage of inactivated gene(PBP’ and PBP4) است که این امر اثروانکومایسین  را کاهش میدهداین باکتری COL نام داردو علت آن هم ضخیم شدن دیواره سلول است.
مقاومت به تئی کوپلانین:
تئی کوپلنین هم یک گلی کوپپتید است و مکانیسم آن هم اتصال به دی آلانین دی آلانین است در واقع مقاومت به هر دو آنتی بیوتیک دریک ارگانیسم  محتمل است . موارد VRSA.دارای MIC بیش از 8 میلی گرم در لیتر در مقابل این آنتی بیوتیک میباشند.افزایش ضخامت دیواره  ،MIC  تئی کوپلنین را تا حد 8 یا 16 میلی گرم در لیتر ، ولی نه بیشترافزایش میدهد پس عوامل دیگری بجز ضخامت دیواره در مقاومت به تئی کوپلنین موثر است . موارد نادری از مقاومت به تئی کوپلنین بدون مقاومت به وانکومایسین دیده شده است.
Hetero-VRSA:
ارزش کلینیکی هتروVRSA:
بعضی از انواع کلینیکی MRSA که با MIC کمتر از 8 میلی گرم در لیتر حساسیت دارنددر صورت افزایش تعداد در حد 10-6 یا بیشتر مقاوم به وانکومایسین خواهند شد.این موارد در سویه Mu3 رخ میدهد پره کورسور VRSA میباشد .وقتی این سویه در طول شب در یک محلول بدون دارو به حد 107رشد کند.چندصد سلول در پلیت 4 میلی گرم در لیتردارای MIC بیشتر از 8 میلی گرم در لیتر خواهدبود. این سویه میتواند مقاومت به سایر غلطت های وانکومایسین داشته باشدوبه همین علت hetero VRSAنامیده میشود. ارزیابی این نوع ارگانیسم ها با افزایش تعداد ارگانیسم در حد 10 7-9 امکان پذیر است بنابراین برای شناسایی hetero-VRSA  تعداد ارگانیسم ها رااز حد 104بصورت استاندارد را باید به این تعداد ارگانیسم برسانیم . تستهای حساسیت استاندارد شامل MIC,disk diffusion نمیتوانند بین VSSA وhetero-VRSA افتراق قایل شوند ولی این دو ارگانیسم در پاسخ به وانکومایسین پاسخ کاملا متفاوتی دارند. وقتی Mu3 را با VSSA strain 87/20 مقایسه مینماییم Mu3 دارای MIC کمی بالاتر است ولی با وجود این تفاوت کم نیاز به 10 mg/ml از وانکوایسین برای سرکوب کردن کامل رشد6 Mu3  2*10 در مقابل 2 mg/ml ازهمان تعداد VSSA strain 87/20است .نکته جالب این است که در 72 ساعت اول مواجهه با 5 mg/ml از وانکومایسین تعداد سلولهای Mu3 کاهش مییابد ولی بعد از آن ،این تعداد افزایش مییابد. این وضعیت در کلینیک مساوی با پاسخ اولیه بالینی به آنتی بیوتیک و سپس تشدید بیماری بعد ازروزهای اول پاسخ به دارو میباشد. هتروژنسیتی در مقاومت مخصوص وانکومایسین نبوده و در مورد بتالاکتام ها و آمینوگلیکوزیدها نیز صدق میکند. در جریان بررسی مقاومت آنتی بیوتیکی وضعیت heterresistance نه تنها پاسخ کلینیکی به آنتی بیوتیک را در بیماران مطرح میکند بلکه نشان دهنده احتمال زودرس وقوع مقاومت در آینده خواهد شد. Hetero resistance از دید تستهای معمولی ارزیابی حساسیت آنتی بیوتیکی دور میماندولی در نظر نگرفتن اهمیت آن از دیدگاه کلینیکی و اپیدمیولوژِیک صحیح نمیباشد.
اهمیت بیولوزیک  hetero-VRSA:
دو نوع hetero-VRSA وجود دارد که یکی نوع پایدارو دیگری نوع غیر پایدار میباشد. نوع پایدار بعدا زیک تغییر ژنتیکی پایدار تعریف میگردد ولی نوع غیر پایدار بعد از جدا شدن از بیماری که تحت درمان با گلیکوپپتیدهاست شناسایی میگردد. این سویه پس از چند بار کشت روی محیط مقاومت خود را از دست میدهدولی متاسفانه مواجهه مجدد برابر با ایجاد مقاومت خواهد شد . وجود سویه های hetero-VRSA در یک محیط بیمارستانی که درآن بطور آزاد از وانکومایسین در درمان بیماران استفاده میشود نتیجه ای بجز ظاهر شدن موارد پایدار مقاومت به وانکومایسین که در واقع قله کوه یخ مقاومت به وانکومایسین هستند نخواهد داشت پس حضور   hetero-VRSAترفند استافیلوکوک برای بقا در مقابل وانکومایسین و آمادگی برای مقاومت یافتن ارگانیسم است.علیرغم نابود شدن 99.9% از جمعیت استافیلوکوک ها، بقیه در حضور 4 mg/ml زنده میمانند و با از بین رفتن فشار وانکومایسین گروه heter-VRSA را تشکیل میدهند. حضور مقاومت به وانکومایسین بجز مواجهه با خود دارو بلکه در تعامل با سایر داروها مانند بتالاکتام ها نیز میباشد.بطور اساسی وقتی تمام داروهای بتالاکتام در دوز کافی استفاده میشوند مقاومت به وانکومایسین را در Mu3 که یک hetero-VRSA است افزایش میدهند. آنتاگونیسمی که در این حالت رخ میدهد در مورد تئی کوپلنین و بتالاکتام ها رخ نمیدهد که علت آن مکانیسم اثر تئیکوپانین که با وانکومایسین کاملا یکسان  نمیباشد
 
استراتژی های مقابله با عفونت با VRSA :
عدم مصرف وانکومایسین به تنهایی نمیتواند در مقابل دیوار مقاومت غلبه کند زیرا هترو VRSA ها هنوز حضور دارند. اگر بتوانیم مصرف بتالاکتام های وسیع الطیف را که روی MRSA بی اثرند پس کمک به رشد آن میکنند کنترل کنیم میتوانیم بطور لگاریتمی تعداد استافیلوکوکهای مقاوم را کاهش دهیم . این کار در ژاپن با موفقیت انجام شده است .با مصرف منطقی داروهای بتالاکتام در محیطهای بیمارستانی نیاز استافیلوک ها را به ایجاد مقاومت از بین میبریم .
درمان عفونت VRSA:
یک داروی کینولون جدید DU-6859a دارای ام آی سی پایینی در استافیلوکوکهای مقاوم به لوفلوکساسین و سیپروفلوکساسین میباشد.لینزولید اثر خوب در مقابل MRSA دارد ولی باکتریوسید نیست. بنابراین باید بفکر مصرف چند آنتی بیوتیک باهم باشیم. آمپی سیلین سولباکتام پارتنر خوبی برای وانکومایسین است این امر برای لینزولید نیز صادق است. تخلیه ارگانیسم ها با تمیز کردن زتخم و آبسه امکان پذیر است.وقتی درمان با وانکومایسین موفق نبود میتوان ریفامپیسین و کوتریموکسازول خوراکی را به آن اضافه نمود.