جلسه مرکز تحقیقات عفونی اطفال در تاریخ 96/8/13 درمورد HLH ومعرفی بیمار مشکوک به ان برگزار شد

طبقه‌بندی مطلب

تصویر

HLH یک بیماری چالش برانگیز

متن

جلسه در مورخ 96.8.13 با حضور استاد کریمی ، دکتر طباطبایی ، دکتر آرمین ، دکتر قنایی ، دکتر فهیم زاد و پورمشتاق  و شیروانی برگزار شد

سندرم :HLHاولین بار فکر ژنتیک بودن این سندرم در سال 1999مطرح شد و علت بیماری موتاسیون در ژن پرفورین ذکر شد  و بحث فعال شدن سلولهای T  و فعال شدن سیتوکایین ها مطرح شد و ارزیابی   ژنتیک کمک به تشخیص کرده و در افراد بدون علامت احتمال بیماری را نشان میدهد و برای تعریف موارد که علامت دار نشده اند ممکن است بکار ببرند .  بدلیل پرزانتاسیونهای متعدد این بیماری تشخیص ان دارای challenge  میباشد و معمولا بر اساس علایم بالینی میباشد . مطالعات نشان داده سی دی 25 که رسپتور اینترلوکین دو است میتواند تشخیص را مسجل کند . فریتین بالای 10000 خیلی ارزشمند است . میزان بالای 500 غیر طبیعی و بالای 3000 ارزشمند و بالای 10000در تشخیص قطعی است .وجود هموفاگوسیتوزبرای تشخیص اختصاصی نیست . در نوع فامیلیال افراد در سن کمتر هستند ولی در سن بالا اختلال پرفورین موجود است .وجود حداقل 5 مورد از 8 مورد زیر: تب بالای 38.5 و اسپلنومگالی یا (درگیری حداقل دو زیر رده از سلولهای خونی)همگلوبین زیر  9(کمتر از ده در نوزاد کمتر از 4 هفته) و نوتروفیل زیر 1000و پلاکت کمتر از صدهزار و افزایش تری گلیسرید بیشتر از 265 و یا هیپوفیبرینوژنمی کمتر از 150 وهموفاگوسیتوزیس در مغز استخوان وفریتین بالای 500 و پایین بودن و یا عدم وجود سلولهای   natural killer و افزایش سی دی 25 محلول و یا اینترلوکین دو محلول  میباشد. تشخیص به علایم کلینیکی و ازمایشگاهی برمیگردد. ممکن است در بیماران علایم التهاب کبد دید شود که در کرایتریاهای تشخیصی این بیماری نمیگنجد .  حتی در مواردی در صورت تستهای کبدی نرمال تشخیص زیر سوال میرود .یافته های نورولوژیِک بطور معمول در خیلی از بیماران دیده میشود. این بیماری بر اساس پاتوژنز ان درسه کاتگوری قرار میگیرد . یکی بر اساس نقص ایمنی و دیگری فعال شدن سیستم ایمنی و دیگری ابنرمالیتی در سیستم ایمنی است .   این بیماری اولیه و ثانویه است ودر نوع اولیه اختلال سیتوتوکسیک داریم واحتمال اتفاق فامیلیال بیشتر است. ریسک عود در این بیماران بیشتر است  و بدون پیوند سلولهای هماتوپوئتیک کمتر زنده میمانند. این بیماری معمولا با عفونت EBV و CMV فعال میشود. نوع ثانویه معمولا بعد از یک بیماری دیده میشوند . بدون وجود یک اختلال ژنی نمیتوان نوع ثانویه را از اولیه جدا کرد . درمان باید سریعا شروع شود. معمولا یک بیماری زمینه ای را ممکن است در بیمار داشته باشیم .یکی از  واریاسیونهای HLH ان MAS است که از عوارض JIA و لوپوس است و میتواند وابستگی HLH را به بیماریهای روماتیسمی نشان دهد . سایتوپنی ممکن است  جزو یافته هایش باشد . در ابتدا افزایش سلولها را داریم که بصورت ترومبوسیتوز و پلی نوکلئوز میباشد و لی بعد کاهش داریم . ممکن است HLHاولین تظاهر JIA ممکن است باشد   . کاهش اکسپرس ژن پرفورین و افزایش سی دی 25 و سی دی محلول را163 داریم و پلی مرفیسم و موتاسیون هتروزیگوت ژن prf1 در این دیده میشود . IVIG در درمان موثر است و عوامل ضد سیتوکایین ها و در صورت  عدم پاسخ به درمان ، اتوپوزید و پیوند لازم است . این بیماری ممکن است با لنفوم و لوسمی تی سل و بی سل و Early B cell و لوکمی میلویید و حتی تومورهای جامد همراه باشد  . ممکن است عفونت همزمان باکتریال و فونگال و ویرال ان را آغاز کند . سی تی اسکن قفسه سینه و شکم میتواند در تشخیص بدخیمی کمک کند   . در این بیماران لازم است ایمونوکموتراپی بعد از کنترل التهاب و نرمال شدن فاکتورهای التهابی شروع شود . EBV با HLH همراه است . این بیماری ممکن است منجر به HCT شود .  در بیماران مبتلا به X Linked lymphoproliferative disorder عفونت EBV ممکن است فعال کننده باشد  . چک سریال EBV DNA و ریتوکسی مب در درمان کمک میکند . فنوتیپ  این بیماری شامل اختلال در عملکرد سیتوتوکسیک ها در Natural killer و تی سل است .اختلال بیشتر در عملکرد سلولهای تی با شدت بیشتر بیماری همراه است  . وابستگی به موتاسیون های ژنی در سن پایین 45 درصد است و با افزایش سن این نسبت کمتر میشود . الگوریتم تشخیصی در بررسی ژنتیک شامل بررسی پرفورین و انزیم و CD107 است .HLHدر فرمهای مختلف است یک مورد بصورت FUOاست و در حالات دیگر ممکن است سپسیس و کاوازاکی باشد . در همه موارد در ابتدا همه کرایتریا را ممکن است نداشته باشیم   . در صورت شک  به این بیماری در هفته اول کلیه ارزیابی ها لازم است انجام شود و بعد در صورتیکه بعضی از ازمایشات منفی باشد میتوان انها را تکرار کرد.    اینترلوکین دو رسپتورقابل حل در آب  را باید هفتگی چک کرد . FUO ممکن است همراه با HLH باشد واین بیماران تب بالای 38.9 دارند و سیتوپنی و افزایش فریتین و افزایش  25CD را دارند .در مغز استخوان انمی و ترومبوسیتوپنی در 80 درصد موارد وجود دارد و وجود هموفاگوسیتوز در مغز استخوان در محدوده بین 25 تا 100 درصد احتمال دارد . مغز استخوان ممکن پرو کم و نرمال سلول باشد . ممکن است در اثر موارد دیگر مثل ترانسفوزیون ایجاد شود . علایم پوستی بصورت پتشی و اریترودرمی ژنرالیزه ،ادم و پانیکولایتیس و اریتم موربیلی فرم و در 6 تا 65 در صد موارد دیده میشود . گاهی ممکن است علایم کاوازاکی نشان داده شود . درمان یک Induction است و بدون درمان مدت زندگی دو ماه است . درمان بقا را 55 درصد در سه سال افزایش داده وطبق پروتکل 1994 شامل دگزامتازون و اتوپوزاید و متوتروکسات داخل تکال است و بعد از 4 هفته درمان بتدریج  قطع و در موارد فامیلیال تا زمان HCT ادامه مییابد .         درمان در 2004 سیکلوسپورین به درمان در ابتدا و هیدروکورتیزون به درمان داخل تکال اضافه شد. در بیماران بالای 14 سال ATGو کورتیکواسترویید داده میشود . در 8 هفته اول پیشنهاد نمیشود . در سال 94 دگزا و اتوپوزید داده و بعد متوتروکساید داده میشود . در 2004 گفته سیکلوسپورین را در ابتدا اضافه میکنند . در 2011 چون گفته شده که سیکلوسپورین Reversible انسفالوپاتی میدهد از اول شروع نکنیم . باید پوشش آنتی بیوتیکی  بدهیم . در عفونت EBV ریتوکسی مب و در صورت وجود لیشمانیا در درمان ان استفاده شود . در نهایت در انداکشن در صورت عدم وجود مشکل ژنتیک درمان تا 4 هفته باشد و سالویج در هفته های متوالی انجام میشود . ادامه با اتوپوزاید بافواصل تا زمان  HCTمیکنیم . دردرمان نگهدارده  رابهتر است با سیکلوسپورین شروع کنیم و ادامه دهیم . فشار خون ممکن است در این بیماران خطرناک شود . پروفیلاکسی برای  پنوموسیستیس جیرووشی و انتی فونگال و IVIG وبررسی قلب با اکو لازم است . درپروتکل 2011 اتوپوزاید ارزش بیشتری دارد .

خلاصه مطلب:

HLHاولین بار در سال 1371 شناخته شد . در این بیمار طوفان سیتوکایین داریم و باعث میشود سیگنالها در سلولها فعال شود و اینترلوکین دو فعال میشود . این بیماری  میان جی گری ناجورال کیلر ها و تی سلهای سیتوتوکسیک دچار اختلال میشود .  Toll like receptors بخاطر اختلال درژن پورین دچار اختلال میشوند و تمام ارگانها درگیر میشوند و هر سیستمی میتواند درگیر باشد. با توجه به درگیری CNS و کبد در این بیماران فکر شد که درگیری این ارگانها هم در کرایتریای تشخیصی گنجانده شود. در این بیماران CNS در سی درصد و در 50 درصد CSF درگیر میشود و ریه هم ممکن است گرفتار شود ولی در MAS هپاتیت و CNS ارزش بیشتری را در درگیری دارند. دو درمان تفاوت این است که سیکلوسپورین رادرپروتکل 1994 بعد از 8 هفته از Taper کردن دگزامتازون میگذارند . ولی در سال 2004 گذاشتن سیکلوسپورین در زمان انداکشن است . در 2011 میگویند 1994 بهتر است و در صورت درگیری CNSهیدروکورتیزون بهتر است . عفونت و کلاژن و بدخیمی ممکن است با HLH دیده شوند .اینها بدون اختلال ژنتیک HLH ایجاد میکنند . در فامیل این بیمارران میتوان HLAتایپینگ کرده و سریع درمان را شروع نمود . درمان بیماری همراه لازم است و اگر جواب داد درمان HLH لازم نیست و اگر جواب داد در مرحله بعدHLHرا درمان میکنیم . اگر فرد جواب نگرفت و یا خیلی مریض باشد یا ریلاپس و یا درگیری پیشرونده و یااولیه بود در اولین فرصت پیوند مغز استخوان برای وی انجام میدهیم .

گاهی در زمان ریلاپس کرایترایای کامل بیماری را ممکن است نداشته باشیم . دوم اینکه فریتین 500 را جزو کرایتریا داریم و لی اگر افزایش فریتین پیشرونده باشد و یا سطح فریتین بالا باشد حساسیت بیشتر میشود و 500 نیز کرایترای قابل قبولی نیست . در مواردی که پاسخ به درمان نمیدهد قبل از مغز استخوان میتوان از AntiCD52 کمک گرفت . در صورتیکه در حین کاهش دو داروها عود رخ دهد دوباره درمان میکنیم . در صورت درگیری CNS متوتروکسات میدهیم . تفاوت HLH و MAS به این صورت است که اگر بعد از بیماری کلاژن واسکولار رخ دهدMASاست . اگر بیمار خیلی ill نباشد میتوان کورتون داد مثلا در لیشمانیوز . هر چه سن کمتر بیشتراحتمال  اولیه بودن بیماری مطرح است . در MRI مننژیال Enhancementقسمت پوستریورممکن است دیده شود.

معرفی بیمار : بیمارکودک  15 ماهه ای است که از 8 ماه گذشته دچار تب شده است و این تب همراه با ضایعات دهانی مخاطی به شکل آفت بوده است . ضایعات در دهان 25 روز طول کشید و بیمار در بیمارستان امام حسین اصفهان بستری گردید . بیمار تحت درمان اسیکلوویر و انتی بیوتیک قرار گرفت . بیمار یک بار  در سه ماهگی در اصفهان بستری بوده با تشخیص کاوازاکی درمان شده IVIG گرفته و جواب نداده بود . در بررسی هایی که در ان مرکز انجام شده بود افزایش انزیمهای کبدی در حد 1000 برای ALT   و LDHدر حد 1563  داشت و اورسوبیل گرفته بود. از 4 ماه بعد از بروز علایم توانایی راه رفتن در بیمار مختل گردید و به دنبال این مشکل بیمار فنوباربیتال دریافت نمود . یک هفته بعد از شروع فنوباربی تال راشهای جلدی و تب در بیمار آغاز شد و به همین علت مجددا در بیمارستان مفیدجهت بررسی بیشتر  بستری گردید  بیماراز سه ماه گذشته  رگرسیون تکاملی داشته   بیمار هنگام مراجعه راشهای ژنرالیزه اریتماتو داشت .  در CBC ها ی انجام شده برای بیماربصورت سریال تعداد گلبولهای سفید کاهش یافته و پلاکتها در محدوده 140000قرار داشت و در گروه پان سیتوپنی قرار داشت و ESR تغییرات تموجی داشته است  و از کمپلمانها  125C3= و  CH50  بیش از 150 و  269=Fibrinogen و   24  HDL= و   LDL   به میزان 44و فریتین بیش ازهشتصد و TG=223دارد و در CSF مشکل نداشته و طحال کمی بزرگ است . ABR نرمال است . در چشم ضایعات متعدد در پریفری خارج از ماکولا با سایز متوسط در سطح کورویید وکوروییدیت  دارد. در بیوپسی پوست انجام شده و احتمال اسکولیت عروق کوچک مطرح گردیده بود.جهت رد کردن بیماریهای متابولیک آزمایشهای لازم فرستاده شد . در اکوکاردیوگرافی بیمار عملکرد قلبی نرمال بوده و افوزیون پریکارد خفیف و نارسایی متوسط دریچه میترال داشت . برای بیمار در مشاوره روماتولوژی 51 و 27 HLA Bچک شد و منفی بود.در رادیوگرافی ریه پلورال افیوزن خفیف و افزایش انفیلتراسیون درریتین وجود داشت. در سی تی اسکن اسپیرال شکم و لگن با تزریق اسپلنومگالی خفیف و سیستم پیلوکالی سیال دو طرفه و بصورت خفیف برجسته بودند واپاسیتی Groung Glass در RLL وجود داشت .نوار مغزی بیمار نرمال بود ارزیابی مغز استخوان انجام شد و نرمال بوده است .

Problem list :

Periodic fever from 5 months ago

Aphtose Mucosal lesions

History of constipation from fever initiation

Developmental regression

Inability in sitting and walking

Erythematous vasculitis rash

اداره بیمار:

  approachبه بیمار میتواند به حالتهای مختلف باشد. در بیمار مبتلا به  تب و پان سیتوپنی علتهای ایجاد کننده میتواند تخریب در محیط  و یا اختلال در تولید و یا انفیلتراسیون در سیستم رتیکولواندوتلیال باشد . در وضعیت destructive یا تخریب در محیط بیماریهای همولیتیک با دارو مانند انتی بیوتیک ، بیماریهای روماتولوژیک مانند لوپوس و سکستراسیون مثلا در طحال و عفونتهامطرح است . اختلال در تولید  مثل انمی اپلاستیک و عفونتها و رادیوتراپی و مسائل تغذیه ای در صدر علتهاست.  از موارد دیگرختلالات اینفیلتراتیو مثل بدخیمی و لیشمانیا و lipid storage و بیماریهای متابولیک میباشد.وقتی رتیکولوسیت  بالا میرود نشانه افزایش  تولید است. اگر در بررسی مغز استخوان تولید کم شود، اختلال  مرکزی و اگر مغز استخوان سالم باشد اختلال  محیطی است . داروهای مهار کننده تولید در مغز استخوان شامل   کوتریموکسازول و گان سیکلویر و اسیکلویر و داروهای سیتوتوکسیک و متوتروکسات است که میتواند انمی اپلاستیک بدهد.  این بیمار دو بار مغز استخوان شدکه طبیعی بوده و پر کار هم نبود.سکستراسیون برای وی مطرح نبود . با توجه به رتیکولوسیت پایین در بیمار نهایتا بیشتر رو ی مشکلات انفیلتراتیو فوکوس شد . بدخیمی وجود نداشت و عفونت شامل بروسلوز و سل و لیشمانیوزمطرح نشد . وجود کوروییدیت خلفی نشانه Posterior uveitis بود و پیرو آن مشکلات روماتولوژیک وعفونت با  CMV مطرح شد . بیمارعلایم Macrophage Activating Syndrome را داشت که شامل تب و طحال بزرگ و پان سیتوپنی بود.واگر فریتین بالای 684 باشد همراه با دو کرایتریای تری گلیسیرید   بالای 165 در fasting و  افزایش ALT بیش از 48 واحد در لیتر   و فیبیرینوژن زیر 360 و پلاکت کمتر از 181000 مطرح میگردد. بررسی از نظر HIV PCR و تستهای سرولوژیک در تشخیص بروسلوز منفی بود و تستهای متابولیک برای بیمار درخواست شد .

 دراین بیمارکه درگیری پوست و چشم  و لنفادنوپاتی ناف ریه  و کوروییدیت هم دارد،تشخیص ممکن است سارکوییدوز باشد . کمپلمانها غیر اختصاصی است و تبهای دوره ای در بیماریهای کلاژن واسکولارهم دیده شود  .کوروییدیت  منشا  عفونی و یا غیر عفونی دارد .در صورت درگیری عفونی از مایکوباکتریومها عفونت سلی وNTM و از ویروسها  CMVو HIVو HSV و LCM و EBV  واز باکتریها سالمونلا و Cat Scratch و لایم و سفلیس و از قارچها   کاندیدیووزو آسپرژیلوس وهیستوپلاسموز و از  پارازیتها  و توکسوپلاسما و توکسوکاریا را میتوان نام برد . از عوامل غیر عفونی داروهای کلروکین ، ریفامپین و سیدوفوویر و ضدتشنج ها هم میتواند و معمولا نیاز به مصرف دارو برای مدت طولانی است است . JIA نوع دو و BECHET مطرح است ولی تست پاترجی منفی است   و در صورت شک به لوپوس ANA منفی است. هایلار لنفادنوپاتی TBدر سارکوییدوز و بروسلا و HIV و Plaque و Storage diseases و بدخیمی ها و کلاژن واسکولار ها دیده میشود.

علایم بیمار با سل همخوانی ندارد ودر صورت کنار گذاشتن سایر موادر ممکن است کوموربیدیتی باشد مثلا نقص ایمنی بوده و یک بیماری وایرال همراه باشد  و یااتو انفلا ماتوری باشد مثل traps و Hyper IgD باشد.  آمونیاک  و لاکتات و پیروات در بیمار نرمال است .رگرسیون عصبی با MAS و HIV قابل توجیه است .

 بیشترین تشخیص بیماری بهجت است . ولی بعضی کرایتریاهای انراهارا ندارد و پترجی هم منفی است لذا یک واسکولیت غیر اختصاصی هم میتواند باشد . HLH هم مطرح شده . برای سارکوییدوزتست ACE انجام شده و   ACE بالادر LP هم کمک باشد .  در این بیمار بهتر است برای MAS درمان شود مثلا پالس متیل  پردنیزولون برای بیمار شروع شود .بیمار هپاتیت دارد و پلاکت 136000و سایر رده های سلولی هم کم است و تری گلیسرید باید بالای 400 دارد . اگر MAS باشد انتظار داریم کودک در طول زمان بدتر شده باشد . پس بهتر است رو ی متابولیک ها فکر کرد . بررسی غدد لازم است . در MAS گاهی مرگ و میر بالا است  در صورت احتمال آرتریت روماتویید جوانان عدم درمان CNS و درگیری کبد عوارض شدیدی دارد. در بررسی مغز استخوان بدخیمی رد شده ولی دیدن ضایعات گرانولوماتوز بسیار با ارزش است .

افزودن نظر جدید

CAPTCHA
این پرسس به منظور تشخیص انسان از ماشین و برای جلوگیری از درج اسپم ضروری است.
Image CAPTCHA